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      上海睿遠生物醫藥科技有限公司
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      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局

      作者:小編 日期:2021-02-18 11:53:08 點擊數:

      納武利尤單抗(簡稱“O藥”)聯合伊匹木單抗(簡稱“Y藥”)具有機制上的協同互補作用。近年來,多項O藥+低劑量Y藥雙免疫研究取得了令人驚艷的臨床數據,顯著提升了患者的生存獲益,同時耐受性良好,為腫瘤患者提供了安全長效的治療方案。近日,O藥+低劑量Y藥治療晚期腫瘤患者的CheckMate -9LA研究和CheckMate-743研究分別刊登于國際頂級期刊 The Lancet Oncology(圖1)和 The Lancet(圖2),再次證實了雙免疫治療對于晚期惡性腫瘤臨床實踐的重要意義。

      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖1)
      圖1:2021年1月18日,
      CheckMate 9LA 研究發表于 The Lancet Oncology
      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖2)
       圖2:2021年1月21日,
      CheckMate 743 研究發表于 The Lancet 



      CheckMate-9LA:

      一線O藥+低劑量Y藥聯合化療,顯著改善晚期NSCLC患者生存獲益,并具有良好的風險-獲益特征


      CheckMate-9LA1是一項在晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者中進行的隨機、開放標簽III期研究,比較一線使用納武利尤單抗(360mg,Q3W)+低劑量伊匹木單抗(1mg/kg,Q6W)+2周期化療(Q3W)vs常規4周期化療(Q3W)的療效和安全性。主要研究終點為總生存期(OS),次要研究終點包括無進展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和PD-L1表達分層下的療效(圖3)。


      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖3)

      圖3:CheckMate-9LA研究設計


      顯著延長OS,無論PD-L1表達水平和腫瘤組織學類型


      對主要研究終點OS的預設期中分析結果顯示(中位隨訪9.7個月),與單用化療相比,納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗及兩個周期化療能夠為患者帶來顯著的OS獲益 (中位OS:14.1個月vs 10.7個月[HR 0.69,96.71% CI:0.55–0.87;p=0. 00065])。隨著隨訪時間的延長(中位隨訪13.2個月),兩組的中位OS分別為15.6個月vs 10.9個月 [HR 0.66,95%CI:0.55-0.80](圖4)。并且,無論患者PD-L1表達水平和腫瘤組織學類型(鱗癌或非鱗癌)如何,雙免疫+2周期化療組均顯示出臨床獲益。

       

      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖4)

      圖4:CheckMate 9LA研究在期中分析(A)和更長隨訪時間(B)下患者的OS


      更高的ORR和更長的DOR


      與單用化療相比,納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗及兩個周期化療也提高了ORR,兩組分別為38.2% vs 24.9%。雙免疫+2周期化療組的中位緩解持續時間(DOR)是化療組的一倍,分別為11.3 vs 5.6個月。在1年時,雙免疫+2周期化療組持續緩解的患者比例是化療組的2倍,分別為49% vs 24%(圖5)。

       

      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖5)

      圖5:CheckMate-9LA研究患者的緩解情況


      O藥+低劑量Y藥聯合有限療程化療方案劑量優化,安全性可控


      納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗及兩個周期化療未發現新的安全性信號。由于雙免疫+2周期化療組存在實際治療暴露時間更長等特點,其3-4級治療相關不良事件(TRAE)的發生率在數值上略高于化療組(47% vs. 38%)(圖6),但是當調整TRAE暴露量后,雙免疫+2周期化療組的TRAE總發生率在數值上是低于化療組的,而且大多數與免疫治療相關的不良事件嚴重程度均較低且可控。

       

      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖6)

      圖6:CheckMate 9LA研究患者的TRAE


      CheckMate-9LA研究證實了納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗及兩個周期化療一線治療晚期NSCLC患者能夠帶來顯著和持續的生存獲益。在雙免疫聯合治療的基礎上,增加有限療程的化療有助于患者實現早期疾病控制。此外,CheckMate-9LA研究的耐受性良好,不良反應是可預期的,這是基于研究中采用了低劑量的伊匹木單抗以及有限療程的化療。雙免疫療法的劑量經過了不斷的優化和調整,伊匹木單抗劑量從既往的3mg/kg(Q3W)調整為1mg/kg(Q6W),在保證療效的同時,降低了不良反應的發生率。CheckMate-9LA研究良好的風險-獲益特征,支持將納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗及兩個周期化療用于晚期NSCLC患者一線治療的可行性。



      CheckMate-743:

      一線O藥+低劑量Y藥取得突破性療效與安全性結果,改變晚期MPM治療臨床實踐


      CheckMate-7432是一項在不可切除惡性胸膜間皮瘤(MPM)患者中進行的全球多中心、隨機、對照的III期臨床研究,比較一線使用納武利尤單抗(3mg/kg,Q3W)+低劑量伊匹木單抗(1mg/kg,Q6W)vs順鉑或卡鉑聯合培美曲塞(Q3W)的療效和安全性。主要研究終點為OS,次要研究終點包括PFS、至緩解時間(TTR)、DOR和疾病控制率(DCR)(圖7)。

       

      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖7)

      圖7:CheckMate 743研究設計


      改善患者OS,無論組織學類型,非上皮型生存獲益尤為顯著


      中位隨訪29.7個月,與化療相比,納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗顯著延長了OS達4個月(中位OS:18.1個月vs 14.1個月[HR 0.74,96.6%CI 0.60-0.91];p=0.0020)(圖8)。納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗組的2年OS率提高了近一倍,分別為41% vs 27%。

       

      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖8)

      圖8:CheckMate 743研究OS(所有人群)


      CheckMate-743研究亞組分析中,無論上皮型還是非上皮型MPM患者,納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗雙免疫治療均可改善OS。在上皮型亞組中,雙免疫治療組與化療組的中位OS分別為18.7個月vs 16.5個月(HR=0.86)。而非上皮型亞組的表現更令人驚喜,雙免疫治療組的中位OS較化療組延長了近10個月,分別為18.1 vs 8.8個月(HR=0.46)(圖9)。組織學類型是MPM公認的預后因素,而非上皮型通常預后更差,亞組分析結果提示雙免疫治療未來在非上皮型患者中可能有更大的應用潛力。

       

      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖9)

      圖9:CheckMate 743研究OS(上皮型亞組,左;非上皮型亞組,右)


      獲益更持久,2年時緩解比例為化療的4倍


      療效評估顯示,納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗顯示出持久的療效,兩組的中位DoR分別為11.0個月 vs 6.7個月。在2年時,雙免疫治療組持續緩解的患者比例是化療組的4倍,分別為32% vs 8%(圖10)。

       

      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖10)

      圖10:CheckMate 743研究患者的緩解情況


      安全性良好,與既往報道結果一致


      安全性方面,納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗與既往報道的研究結果一致,未觀察到新的安全性信號。雙免疫治療組3-4級TRAE發生率與化療組相當,分別為30% vs 32%。雙免疫治療組最常見的不良反應為腹瀉和皮膚瘙癢,化療組的常見不良反應為惡心、貧血、中性粒細胞減少癥等。

       

      開年巨獻,兩項O藥+ Y藥雙免疫研究榮登柳葉刀,定義腫瘤治療新格局(圖11)

      圖11:CheckMate-743研究TRAE


      MPM是一種高度侵襲性的癌癥,患者5年生存率不足10%,此前多種臨床治療效果均不理想,在中國長達十五年無系統性療法獲批。CheckMate-743研究首次證實了納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗一線治療晚期MPM患者能夠帶來顯著和持續的生存獲益,為MPM治療打開新格局。同樣,在CheckMate-743研究中也證實了聯合低劑量的伊匹木單抗是安全可靠的。CheckMate-743研究的突破性結果,支持將納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗作為晚期MPM患者一線治療的新標準。

       

      綜合CheckMate-9LA和CheckMate-743的研究結果來看,雙免疫治療已經在NSCLC和MPM患者中顯示出顯著和持久的臨床獲益。美國FDA已基于這兩個研究批準納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于一線治療晚期NSCLC 和不可切除MPM。


      作為全球首個,也是目前唯一獲批的雙免疫聯合療法,納武利尤單抗聯合伊匹木單抗通過兩個不同的檢查點(PD-1和CTLA-4)展現潛在的協同作用機制,已在全球獲批用于6種不同的腫瘤類型,涵蓋黑色素瘤、腎癌、結直腸癌、肝癌、肺癌、胸膜間皮瘤,全球近10萬患者獲益。在多年的跨瘤種臨床實踐中,納武利尤單抗聯合伊匹木單抗的安全性已經得到了充分的了解和管理,并且建立了行之有效的不良反應處理方式。相信通過逐步積累雙免疫治療的用藥經驗,將更大發揮長生存的優勢,為中國癌癥患者帶來新希望。

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      參考文獻:

      1. Luis Paz-Ares, Tudor-Eliade Ciuleanu, Manuel Cobo, et al.First-line nivolumab plus ipilimumab combined with two cycles of chemotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (CheckMate 9LA): an international, randomised,open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol. 2021 Jan 18;S1470-2045(20)30641-0.

      2. Paul Baas, Arnaud Scherpereel, Anna K Nowak,et al. First-line nivolumab plus ipilimumab in unresectablemalignant pleural mesothelioma (CheckMate 743):a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2021 Jan 21;S0140-6736(20)32714-8.



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